Bác sĩ Nguyễn Văn Thinh được đề cử làm Thủ tướng nhưng chỉ được ít lâu thì ông tự sát. Thay ông là bác sĩ Lê Văn Hoạch rồi Nguyễn Văn Xuân. Trong thời gian này, để thu hút sự ủng hộ của dân chúng đối với nhà nước Cộng hòa tự trị Nam Kỳ mới thành lập, một số người cổ động cho khẩu hiệu "Xứ Nam Kỳ của người Nam Kỳ".

Tình hình chính trị tại Nam Kỳ thời điểm này rất phức tạp. Có nhiều phe nhóm khác nhau cùng tồn tại. Các phe phái cố gắng củng cố quyền lực riêng như Trần Văn Soái (Năm Lửa) chiếm đóng Cái Vồn (Cần Thơ), Lâm Thành Nguyên (Hai Ngoán) giữ Cái Dầu (Châu Đốc), Lê Quang Vinh (Ba Cụt) giữ Thốt Nốt (Long Xuyên), Nguyễn Giác Ngộ đặt bản doanh ở Cao Lãnh (Kiến Phong), Cao Đài cát cứ ở Tây Ninh và Bình Xuyên của Lê Văn Viễn (Bảy Viễn) định doanh ở Chánh Hưng (Chợ Lớn). Đó là chưa kể đến các tổ chức chính trị như Việt Minh, Đại Việt... Người Pháp thì không thực lòng tái thiết trật tự hay xây dựng một xứ Nam Kỳ chân chính mà còn có dụng ý võ trang mỗi nhóm riêng, trên danh nghĩa là giữ an ninh, nhưng chủ ý là chống lại lực lượng Việt Minh. Những nhóm này thường xung đột, tranh giành quyền lực khiến tình hình thêm hỗn loạn.[16]

Theo ông Nguyễn Kỳ Nam, Mặt trận Quốc gia liên hiệp, một ủy ban liên hiệp kháng chiến chống Pháp của các tổ chức cách mạng miền Nam, chủ trương chấp nhận cho bác sĩ Nguyễn Văn Thinh thành lập chính phủ lâm thời Cộng hòa Tự trị Nam Kỳ vì "nếu không có một Chính phủ ở Nam Kỳ, Nam Kỳ là lãnh thổ của Pháp, theo công pháp quốc tế, nước Pháp vẫn còn ở duyên hải Thái Bình Dương. Tiền đồ tổ quốc sẽ bị xô vào hai ngả hoặc bị đô hộ lại bởi thực dân, hoặc bị đô hộ lại bởi cộng sản quốc tế. Hai viễn tượng đều tai hại cho giống nòi.[17]". Nhưng người cộng sản, Việt Minh, đã tách ra sau sự kiện này, Hội Liên hiệp quốc dân ra đời trong hoàn cảnh đó. Theo kế hoạch của Mặt trận Quốc gia liên hiệp, họ sẽ đưa bác sĩ Lê Văn Hoạch, người của Mặt trận, chính thức thành lập chính phủ Cộng hòa Tự trị Nam Kỳ thay thế chính phủ của bác sĩ Thinh. Cuối cùng Mặt trận sẽ ủng hộ Thiếu tướng Nguyễn Văn Xuân thành lập Chính phủ Cộng hòa Nam Phần Việt Nam làm tâm điểm hoạt động chính trị cho các đảng phái quốc gia để đi đến thống nhất dân tộc. Chính phủ Cộng hòa Nam Phần Việt Nam do Nguyễn Văn Xuân lãnh đạo sẽ tạo ra thế cân bằng với chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa do Hồ Chí Minh lãnh đạo. Chính phủ này sẽ được thay thế bằng chính phủ Quốc gia Việt Nam do cựu hoàng Bảo Đại lãnh đạo. Đây là một giai đoạn để đi đến sự đoàn kết cuối cùng của dân tộc đúng với lập trường của Mặt trận. Mặt trận ủng hộ việc thành lập Cộng hòa Vệ binh Việt Nam thuộc Cộng hòa Tự trị Nam Kỳ. Quân đội Cao Đài là thành viên của Mặt trận được phép nhận khí giới của Pháp để lập quân đội làm nền tảng cho quân đội quốc gia sau này.[18]

Ngày 19 tháng 12 năm 1947 Thủ tướng Nguyễn Văn Xuân bay sang Hồng Kông yết kiến Cựu hoàng Bảo Đại và xác nhận ý định thống nhất Nam Kỳ vào nước Việt Nam và mời cựu hoàng ra chấp chánh hầu điều đình tìm một giải pháp thứ ba ngoài Pháp và Việt Minh. Việc giải thể Cộng hòa tự trị Nam Kỳ mãi đến ngày 8 Tháng Ba năm 1949 mới bắt đầu theo Hiệp ước Élysées giữa Tổng thống Pháp Vincent Auriol và Bảo Đại. Theo đó thì Pháp công nhận nước Việt Nam thống nhất.[19] Ngày 23 tháng 4 năm 1949 Nam Kỳ mở cuộc bầu cử Quốc hội chọn 16 dân biểu Pháp và 48 dân biểu người Việt. Quốc hội này đã biểu quyết chấm dứt "nước Nam Kỳ" và hiệp nhất vào nước Việt Nam,[19] để sau đó lập ra chính phủ Quốc gia Việt Nam.

Cuối cùng ngày 22 tháng 5 năm 1949, Quốc hội Pháp chính thức bỏ phiếu thông qua việc sáp nhập Nam Kỳ vào Quốc gia Việt Nam.

Phản ứng trước sự thành lập Quốc gia Việt Nam, Chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa tuyên bố với thế giới chỉ có Chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa là chính phủ hợp pháp duy nhất của toàn thể nhân dân Việt Nam. Tuyên bố trên nhanh chóng nhận được sự ủng hộ của phe cộng sản khi vào ngày 18-1-1950, nước Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa và tiếp sau đó là Liên Xô công nhận và đặt quan hệ ngoại giao với Chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa.[20]